Gong Yoo tốt nghiệp bằng B.A (Bachelor of Arts; tạm dịch: Bằng Cử nhân Nghệ thuật) khoa Sân khấu tại trường Đại học Kyung Hee.[2] Anh bắt đầu sự nghiệp với những vai nhỏ lẻ trong vài bộ drama và phim, vai diễn đầu tay của Gong Yoo là một nhân vật trong bộ phim School 4 chiếu năm 2001.[3] Năm 2005, anh có được vai chính đầu tiên trong bộ phim Biscuit Teacher and Star Candy của đài SBS đóng cặp với Gong Hyo-jin.[4] Khả năng diễn xuất của Gong Yoo đã lọt vào mắt xanh của các đạo diễn và cả người xem, trở thành một trong những gương mặt tiềm năng đáng mong chờ. Tiếp đó Gong Yoo tham gia vào bộ phim hài lãng mạn Quán cà phê hoàng tử của đài MBC, vai diễn Choi Han-kyul trong phim chính là một trong những vai diễn đáng chú ý nhất của anh. Độ nổi tiếng của bộ phim đã đưa Gong Yoo trở thành một trong những người dẫn đầu trào lưu Hallyu.[5][6][7]

Gong Yoo đi nghĩa vụ quân sự bắt buộc vào ngày 14 tháng 1 năm 2008, và kết thúc nghĩa vụ vào ngày 8 tháng 12 năm 2009.[8][9] Anh quay trở lại với sự nghiệp bằng phim hài lãng mạn Finding Mr. Destiny, phim khá thành công tại các phòng vé.[10]

Gong Yoo tiếp tục đóng cặp cùng Lee Min-jung trong bộ phim Hoán đổi linh hồn được viết bởi chị em nhà Hong. Mặc dù lúc đầu bộ phim nhận được nhiều lời khen và phản hồi tích cực, nhưng cái kết của phim lại bị chỉ trích nặng nề.[11]

Năm 2013, anh trở lại với màn ảnh lớn sau 2 năm kể từ bộ phim The Suspect. Anh vào vai một điệp viên Triều Tiên bị tổ quốc phản bội.[12] Vào tháng 11 năm 2013, Gong Yoo được chọn làm người đại diện của Quỹ Nhi đồng Liên Hiệp Quốc (UNICEF) tại Hàn Quốc, trùng với lễ kỉ niệm 24 năm kể từ khi Công ước về Quyền trẻ em (CRC) được thông qua.[13]

Ngày 7 tháng 7 năm 2014, Gong Yoo được chọn làm đại sứ cho Dịch vụ Thuế Quốc gia cùng với diễn viên Ha Ji-won.[14]

Năm 2016, sau 2 năm vắng bóng, Gong Yoo quay trở lại mạnh mẽ hơn bao giờ hết. Anh tham gia bộ phim A Man and a Woman cùng với Jeon Do-yeon, đóng vai chính trong bộ phim bom tấn về đại dịch xác sống Chuyến tàu sinh tử.[7][15] Tiếp đó anh còn tham gia phim The Age of Shadows, cũng rất thành công về mặt thương mại.[16]

Tháng 12 năm 2016, Gong Yoo, cùng với Lee Dong Wook và Kim Go-eun đóng vai chính trong bộ phim viễn tưởng lãng mạn kỷ niệm 10 năm của đài tvN, Tình chàng Yêu tinh, anh vào vai Kim Shin, một yêu tinh bất tử.[17][18]